http://www.apho.fr/posters/59/8.pdf
http://www.john-libbey-eurotext.fr/fr/revues/bio_rech/jpc/e-docs/00/02/71/98/article.md Article trés interessant sur le sujet !
ouaips ! en milieu basique (solution de bicarbonate ! ) , mais la pharmacocinétique est modifiée !
pH du lait ???
Texte intégral de l'article
Prise en charge thérapeutique de l'œsophagite par reflux gastroœsophagien en pédiatrie par inhibiteur de la pompe à protons ou antihistaminique H2
Journal de Pharmacie Clinique. Volume 21, Numéro 3, 169-74, Septembre 2002, Pharmacothérapie
Résumé Summary
Auteur(s) : A. QUIEVY, A.C. GEROUT, I. MARTIN, F. DONNARS, M. FISCHBACH, Service de la pharmacie, Hôpitaux universitaires de Strasbourg, 67098 Strasbourg cedex..
Résumé : L'objectif de ce travail est de proposer des recommandations de prescription et d'administration de l'oméprazole et de la ranitidine chez l'enfant dans le traitement de l'œsophagite par reflux gastroœsophagien. L'oméprazole est actif sur les lésions de grade élevé, résistantes à la ranitidine. Les modalités d'administration chez le jeune enfant ne garantissent pas l'intégrité du principe actif (dissolution des granules gastrorésistants et destruction du principe actif). La posologie d'oméprazole recommandée par l'AMM est de 1 mg/kg/j en une prise per os chez l'enfant de plus de 1 an. Les posologies relevées dans la littérature varient de 0,26 à 3,5 mg/kg/j per os, sans manifestation de toxicité, quel que soit l'âge des enfants (2 mois-18 ans). De manière à garantir l'efficacité de l'oméprazole, nous recommandons d'administrer ce médicament uniquement à des enfants capables d'avaler une gélule entière ou le contenu de la gélule délayé dans une compote sans être mâché, ou mis en suspension dans une gorgée de boisson et bu immédiatement, les granules gastrorésistants restant intacts. Malgré les données précédentes relevées dans la littérature, nous recommandons de ne pas utiliser l'oméprazole par voie orale chez les nouveau-nés et les nourrissons les plus jeunes (conformément aux mentions de l'AMM), et les enfants alimentés au moyen d'une sonde nasogastrique, les granules colmatant les sondes. La ranitidine orale sera alors employée chez ces enfants, en dehors de ses indications officielles, en utilisant des posologies de 15 à 20 mg/kg/j en deux prises.
Mots-clés : œsophagite par reflux gastroœsophagien, oméprazole, ranitidine, pédiatrie.
Illustrations
ARTICLE
Chez l'enfant, trois situations pathologiques peuvent principalement conduire à la mise en place d'un traitement antisécrétoire : l'œsophagite par reflux gastroœsophagien, l'ulcère de stress ou la gastrite, et la prévention des lésions gastroœsophagiennes sous corticothérapie et anti-inflammatoires non stéroïdiens. Seule l'œsophagite par reflux gastroœsophagien sera abordée dans de travail. Aucun consensus sur sa prise en charge thérapeutique n'est établi chez l'enfant, notamment par manque d'étude comparative évaluant l'efficacité et la tolérance des trois classes de médicaments prescrits dans ces pathologies : les inhibiteurs de la pompe à protons (exemple : oméprazole ou Mopral® ou Zoltum®), les antagonistes anti-H2 (exemple : ranitidine ou Azantac® ou Raniplex®), et le sucralfate (Ulcar®). À notre connaissance, aucune recommandation de traitement des troubles gastroœsophagiens de l'enfant, aussi bien au niveau national qu'international, n'est encore disponible.
Objectifs
Le reflux gastroœsophagien se définit par la mise en contact du contenu gastrique (suc gastrique, sécrétions biliopancréatiques et aliments ingérés) avec la muqueuse œsophagienne. Si les reflux sont nombreux et prolongés, ils peuvent conduire à une altération de la muqueuse œsophagienne et à la constitution d'une œsophagite. L'objectif du traitement médicamenteux de l'œsophagite est de diminuer l'acidité gastrique en maintenant le pH du contenu gastrique à une valeur supérieure à 4 [13]. Il est possible d'envisager un traitement antisécrétoire, par antagonistes anti-H2 ou un inhibiteur de la pompe à protons. Le sucralfate, qui ne permet pas de contrôler l'acidité du contenu gastrique, n'est pas employé dans cette pathologie.
Nous proposons dans ce travail de formuler des recommandations de prescription et d'administration au niveau de notre établissement de soins, concernant l'oméprazole et la ranitidine dans le traitement des œsophagites par reflux œsophagien.
Matériels et méthodes
Nous avons réalisé différentes recherches bibliographiques sur la base de données Medline :
- durée : sans limite inférieure, dernière consultation fin novembre 2001 ;
- mots clés : 1) reflux esophagitis, omeprazole, ranitidine, dose, pediatrics ; 2) omeprazole, route of administration, pediatrics.
Dans les études analysées au cours de ce travail, l'efficacité des traitements antisécrétoires a été objectivée par la mesure du pH gastrique sur 24 heures consécutives et/ou par un contrôle endoscopique des lésions.
La synthèse des données collectées a été réalisée en collaboration avec les pédiatres et les pharmaciens des Hôpitaux universitaires de Strasbourg.
Résultats
Exemple de la ranitidine
La ranitidine n'a pas d'indication AMM chez l'enfant. Le seul antihistaminique H2 qui possède une AMM en pédiatrie est la cimétidine, dont l'utilisation est limitée par ses effets indésirables et ses interactions médicamenteuses. On peut observer une évolution des pratiques de prescription de la ranitidine (tableau I). Au cours des années 1990, la ranitidine était utilisée dans le traitement curatif et préventif des œsophagites par reflux gastroœsophagien à raison de 10 mg/kg/j en deux prises per os, ou de 2 à 4 mg/kg/j par voie intraveineuse en deux prises [3, 8]. D'autres posologies inférieures ou une administration en une prise orale vespérale, étaient susceptibles d'être associées à des rechutes d'ulcères et d'œsophagites sévères [4]. À l'heure actuelle la ranitidine per os est utilisée à des posologies de 15 mg/kg/j en deux prises [17]. Cette évolution a pris en compte l'apparition d'échecs thérapeutiques à des traitements par antihistaminiques H2. On a observé que des lésions de grade 3 ou 4 peuvent donner lieu à des « résistances » aux antihistaminiques H2 [11], notamment lors de traitements suboptimaux : mauvaise fréquence d'administration ou posologies insuffisantes [11, 12, 21]. Ainsi, les antihistaminiques ont souvent été écartés de la prise en charge thérapeutique des œsophagites. Le tableau I rappelle les posologies relevées dans la littérature.
Parmi les enfants traités, les plus jeunes étaient âgés de 72 heures à 6 mois, et aucun n'a présenté d'effets indésirables notables à court ou moyen terme (traitement poursuivi sur plusieurs mois) ; seule une tendance à la majoration de la sécrétion de gastrine a pu être observée [19]. On peut noter que des posologies plus élevées (20 mg/kg/j) sont bien tolérées [3].
Exemple de l'oméprazole
L'oméprazole est un inhibiteur de la pompe à protons antisécrétoire dont l'efficacité a été largement démontrée dans le traitement et la prévention de la maladie ulcéreuse gastroduodénale, des œsophagites par reflux gastroœsophagien, et des lésions gastroduodénales induites par les AINS chez l'adulte [10]. Il apparaissait intéressant d'envisager cette thérapeutique en pédiatrie. Selon les mentions de l'AMM (Mopral® 10 mg), les indications dans cette population sont limitées au traitement par voie orale des œsophagites par reflux gastroœsophagien chez l'enfant de plus de 1 an. Il est cependant intéressant d'étudier l'utilisation de l'oméprazole chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 1 an. Différentes questions sont alors posées : quelle est l'efficacité du traitement (notamment par rapport à celle de la ranitidine), quelle est sa tolérance, quelles posologies employer chez ces enfants, et quelles sont les possibilités d'administration des granules gastrorésistants ?
Dans cette perspective, nous désirons proposer une utilisation rationnelle de l'oméprazole chez le nouveau-né, le nourrisson et le jeune enfant dans le traitement de l'œsophagite par reflux gastroœsophagien.
L'efficacité de l'oméprazole est reconnue en pédiatrie dans le traitement des œsophagites par reflux gastroœsophagien. De nombreuses études menées chez l'enfant ont en effet montré l'efficacité du traitement et sa tolérance à moyen et long terme sur plusieurs mois [1, 5, 9, 11, 12, 15, 21]. Sa formulation sous forme de granules gastrorésistants entraîne des difficultés d'administration chez l'enfant, et constitue un frein à son utilisation et à son efficacité. Dans ce contexte, il semble nécessaire d'essayer de préciser l'intérêt thérapeutique de ce médicament par rapport aux antihistaminiques H2, plus facilement administrables per os chez l'enfant. Les ampoules de solutions injectables de ranitidine (Azantac®) peuvent être administrées per os, d'après les recommandations du fabricant [2]. Il est possible de réaliser des gélules pédiatriques faciles à mettre en solution, et il existe une présentation sous forme de comprimés effervescents. L'administration de ranitidine per os chez l'enfant reste néanmoins limitée par le mauvais goût des présentations [2].
Peu d'essais comparatifs entre l'oméprazole et la ranitidine ont été menés en pédiatrie, d'où la difficulté de confirmer la supériorité de l'oméprazole chez l'enfant dans le traitement des œsophagites. Celle-ci a souvent été démontrée sur des lésions dont la résistance aux antihistaminiques pouvait être mise en cause [11, 12, 21].
Néanmoins une étude a permis de montrer un premier élément de comparaison entre l'oméprazole et la ranitidine. Cucchiara et al. [3] ont montré dans un essai randomisé une efficacité comparable de l'oméprazole (40 mg/j/1,73 m2, équivalent à 0,77 mg/kg/j) et de la ranitidine à fortes doses (20 mg/kg/j), sur des critères objectifs (évaluation des symptômes cliniques, contrôle endoscopique et histologique des lésions œsophagiennes, mesure du pH gastrique et œsophagien). Aucun des enfants inclus n'avait répondu à un traitement antérieur (ranitidine à 8 mg/kg/j associée au cisapride à 0,8 mg/kg/j) mené pendant 8 semaines (enfants âgés de 6 mois à 13,4 ans). Ces résultats, atténuant la différence d'efficacité entre la ranitidine et l'oméprazole, sont à discuter en prenant en compte le risque de mauvaise administration de l'oméprazole, les enfants les plus jeunes inclus dans l'étude étant âgés de 6 mois.
D'après le dossier d'AMM, une posologie d'oméprazole de 1 mg/kg/j en une prise est envisagée chez l'enfant. En pratique, on considère que la présentation sous forme de gélules à 10 mg permet de traiter un enfant dont le poids est compris entre 10 et 20 kg, et les gélules de 20 mg sont réservées aux enfants de plus de 20 kg. Le clinicien et le pharmacien sont confrontés à des difficultés pour des poids inférieurs à 10 kg. C'est dans ce contexte que la question de la tolérance de posologies supérieures à 1 mg/kg/j est intéressante, car les présentations d'oméprazole ne sont pas fractionnables. Dans la littérature que nous avons consultée, les posologies d'oméprazole relevées varient de 0,26 à 3,5 mg/kg/j [1, 5, 9, 11, 12, 15, 21] (tableau II). Le profil de tolérance de l'oméprazole a été décrit chez l'enfant. Pour des posologies atteignant 3,5 mg/kg/j, une absence d'effets indésirables toxiques à court terme est constatée, et les mêmes effets que ceux de l'adulte sont décrits à moyen et à long terme : hyperplasie des cellules entérochromaffine-like, hypergastrinémie, hypochlorhydrie et majoration de la croissance bactérienne. Ces effets sont aussi observés lors de l'administration d'antihistaminiques H2 [6, 22]. L'administration à long terme des inhibiteurs des pompes à protons ne semble pas associée au développement d'atrophie gastrique, de cancers gastriques ou d'autres cancers [18]. Les conséquences à très long terme d'une hypergastrinémie chez l'enfant seraient néanmoins à évaluer [18].
Par ailleurs, les inhibiteurs de la pompe à protons présentent un effet inhibiteur enzymatique vis-à-vis des médicaments empruntant les mêmes voies de métabolisation hépatique, essentiellement au niveau des CYP2C19. L'oméprazole présente le profil inhibiteur le plus marqué : une diminution de la clairance hépatique des benzodiazépines, ou encore de la phénytoïne, a été objectivée [7].
D'autres effets indésirables sont communs à l'ensemble des médicaments modulant la sécrétion acide gastrique : il s'agit des modifications d'absorption des médicaments du fait d'une augmentation du pH gastrique. Les acides faibles présents sous forme ionisée à pH > 4 ont une solubilité accrue dans les milieux hydrophiles, mais l'augmentation de leur polarité diminue les phénomènes d'absorption au travers des membranes lipidiques [16, 19]. On notera néanmoins que peu de médicaments sont absorbés de manière importante au niveau de la muqueuse gastrique. On notera encore que les antisécrétoires sont associés à d'autres effets indésirables physiopathologiques liés à la modification du pH gastrique : les problèmes liés à la pullulation microbienne et les troubles de la digestion.
La supériorité de l'oméprazole est en voie d'être clairement documentée chez l'enfant. Compte tenu de la tolérance et de l'absence de toxicité de l'oméprazole, des posologies supérieures à 1 mg/kg pourraient être utilisées chez des enfants de poids inférieur à 10 kg. En théorie, compte tenu des posologies relevées dans la littérature (0,26 à 3,5 mg/kg/j), nous pensons qu'un enfant d'au moins 3 kilos pourrait être traité par une gélule de 10 mg. Mais il est évident qu'une mauvaise administration de l'oméprazole aboutissant à une destruction du principe actif dans l'estomac, remet en question l'utilisation de l'oméprazole chez le nourrisson, et replace la ranitidine en première intention dans le traitement des œsophagites par reflux gastroœsophagien.
Solutions galéniques proposées pour l'administration de l'oméprazole
L'oméprazole est présenté sous la forme de granules gastrorésistants protégeant le principe actif d'une inactivation par l'acidité gastrique. De ce fait, la solution injectable ne peut absolument pas être administrée par voie orale [20]. Les manipulations habituelles (dissolution, mise en suspension du médicament) ne sont à envisager que si elles permettent de garantir l'intégrité du principe actif et d'assurer une prise en charge thérapeutique optimale des œsophagites.
Différentes études rapportent des tentatives d'administration au moyen de sondes naso-gastriques ou par le biais d'une solution buvable d'oméprazole réalisée grâce à la dissolution des microgranules gastrorésistants dans une solution basique de bicarbonate de sodium à 8,4 %, de manière à protéger le principe actif de l'acidité gastrique, par la présence d'un effet tampon [18, 20]. Aucune des propositions n'est à retenir. En effet, la réalisation d'une suspension de granules d'oméprazole dans de l'eau ou un véhicule acide administrée au moyen d'une sonde de charrière 14, aboutit à une administration variable et faible (de l'ordre de 50 % de la dose, mais pouvant atteindre plus de 90 %), et au colmatage de la sonde suite à l'agglomération des granules. Cela oblige à l'administration de volumes de liquides importants (60 mL) [4]. Ces phénomènes seront majorés avec l'utilisation de sondes nasogastriques de diamètre inférieur, adaptées à l'usage pédiatrique. Une augmentation systématique des posologies n'est pas envisageable du fait du caractère variable de l'administration.
Par ailleurs, la préparation d'une solution buvable d'oméprazole dans du bicarbonate de sodium à 8,4 % permet de prévenir en partie la destruction de l'oméprazole. La destruction du médicament ne peut pas être complètement évitée, mais elle a tendance à diminuer au fur et à mesure de l'augmentation du pH gastrique au cours du traitement. Cette formulation conduit à des modifications de la pharmacocinétique du médicament [20]. Une forte diminution des aires sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (AUC) est observée lors de la prise de la solution d'oméprazole par rapport à la prise de gélules entières (1,77 mumol.h/L versus 3,07 mumol.h/L à j1 et 3,24 mumol.h/l versus 6,55 mumol.h/L à j7). Les principales données pharmacocinétiques sont reportées dans le tableau III. Compte tenu de son mode d'action (inhibition irréversible des pompes à protons), l'efficacité de l'oméprazole est liée à la valeur des AUC et non pas à la valeur des concentrations plasmatiques à un temps donné (résumé des caractéristiques du produit). Les variations pharmacocinétiques observées peuvent laisser envisager une diminution de l'efficacité du traitement. Des études pharmacocinétiques réalisées à grande échelle chez l'enfant permettraient de déterminer de nouvelles posologies pour ce type de solution buvable d'oméprazole afin d'assurer l'efficacité du traitement.
Il est possible d'envisager l'administration d'oméprazole dans un véhicule acide (jus d'orange) ou même avec de l'eau, sans destruction du principe actif tant que les granules gastrorésistants restent intacts. On réalisera une simple suspension des granules que l'enfant pourra boire extemporanément en quelques gorgées, ou encore en mélangeant le contenu d'une gélule dans une cuillerée de compote de fruits (le temps de contact pourra être prolongé lorsque le véhicule liquide employé est acide). Mais il n'est pas possible d'administrer de l'oméprazole par voie orale à un enfant alimenté au moyen d'une sonde nasogastrique, ou ne pouvant pas absorber une gorgée de liquide ou ne mangeant pas encore à la cuillère. Dans ces situations, le clinicien ne dispose d'aucun contrôle sur la quantité de médicament absorbée et il ne peut pas maîtriser la prise en charge thérapeutique de l'œsophagite. Lorsque l'administration orale d'oméprazole est impossible, la ranitidine sera employée par voie orale sous forme d'ampoules injectables à boire, ou de gélules pédiatriques à mettre en solution, à des posologies conventionnelles ou à de fortes posologies en cas de récidive ou d'échecs thérapeutiques aux posologies habituelles. L'utilisation de la voie intraveineuse, dans les cas où l'administration orale d'oméprazole serait impossible, nécessiterait la mise en place d'une voie veineuse, avec les risques infectieux associés et avec une forte majoration des coûts de traitement, alors que les pathologies visées peuvent être traitées par voie orale grâce aux antihistaminiques H2.
Recommandations de traitements
La synthèse des différents éléments cliniques et pharmacocinétiques, concernant les thérapeutiques de l'œsophagite par reflux gastroœsophagien chez l'enfant, nous a permis de proposer des recommandations de prise en charge de cette pathologie au niveau de notre établissement de soins. Ces éléments sont présentés dans la figure 1.
CONCLUSION
L'oméprazole est un médicament difficile à administrer chez l'enfant du fait de sa labilité en milieu acide. La prescription hors AMM d'oméprazole par voie orale chez l'enfant de moins de un an (et/ou de moins de 10 kg) ne pose pas de problème de tolérance ou de toxicité, mais elle reste impossible si l'enfant ne peut pas absorber les granules intacts.
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